Quimioterapia adyuvante en el tratamiento del carcinoma mamario.

Reporte de cinco casos clínicos.

• MVZ Alvarez Berger Francisco José1

RESUMEN INTRODUCCIÓN OBJETIVO CASOS CLINICOS

DISCUSIÓN RESULTADOS CONCLUSIÓN          BIBLIOGRAFÍA

RESUMEN   

  Los tumores mamarios son la neoplasia mas común en la perra y aproximadamente el 50% son considerados malignos. La cirugía es el tratamiento de elección, sin embargo la utilización de la quimioterapia adyuvante con doxorrubicina, después de cirugía, ha dado resultados alentadores. En este reporte se presentan cinco casos clínicos de perras con carcinoma mamario tratadas con doxorrubicina después de cirugía.

 

Introducción   

 

Los tumores mamarios son la neoplasia mas común de las perras hembras, se estima que abarcan el 52% de los tumores que se presentan en la perra (1,2,3,4), la edad media en que se presentan en la mayoría de los casos es entre los 8 y 10 años de edad. Aunque la etiología es desconocida, existen factores microambientales y genéticos que contribuyen al desarrollo de tumores mamarios, como la influencia hormonal, que juega un papel importante (1,3,5). Se han detectado niveles incrementados de receptores para estrógenos y progesterona en este tipo tumoral (3,5,6), pero además, el riesgo del desarrollo de un tumor mamario en perras ovariohisterectomizadas antes de su primer estro es de 0.05%, de 8% después de su primer estro y de 26% después del segundo estro (1,2,3,4). Las hembras intactas y ovariohisterectomizadas después de los 2 años de edad, presentan un riesgo 7 veces mayor en desarrollar tumores mamarios en comparación con perras ovariohisterectomizadas antes de los 6 meses de edad (1).

Los tumores mamarios se caracterizan clínicamente como nódulos solitarios o múltiples localizados en la glándula mamaria, encontrándose desde masas pequeñas, bien circunscritas y firmes, hasta masas con inflamación difusa, pobremente demarcadas, ulceradas y con afección de los nódulos linfáticos regionales. Se pueden encontrar secreciones anormales a partir de las glándulas afectadas (2). Alrededor de un 50% de los tumores mamarios son considerados malignos (1,3), por lo que la biopsia, para la realización de un estudio histopatológico, es obligatoria (Cuadro 1).

Cuadro 1

Tumors mamarios en el perro en base a la clasificación histológica

(3)

El diagnóstico incluye el examen físico, hemograma, química sanguínea y radiografías torácicas, con el fin de detectar una posible metástasis, siendo los sitios mas comunes de metástasis distante los pulmones, nódulos linfáticos sublumbares e hígado. La citología por aspiración con aguja delgada, ha demostrado ser un método insensible para la distinción entre malignidad y benignidad, por lo que el único método definitivo para obtener un diagnóstico es a través de la biopsia excisional (1,3). La cirugía continua siendo la terapia de elección  en todos los perros con tumores mamarios, excepto aquellos que presenten una metástasis distante (1,2,3). La meta de la cirugía es el remover todo el tumor por el procedimiento mas simple posible, por lo que no en todos los casos es recomendable la realización de mastectomías radicales. Se han realizado estudios que demuestran que no hay diferencia en el índice de recurrencia y tiempo de sobrevida comparando la realización de mastectomías simples con mastectomías radicales (1,2,3). En general, la realización de nodulectomías es recomendada para masas menores de 0.5 cm, firmes, superficiales y que no se encuentren fijadas a tejidos adyacentes, una vez realizada la resección, la masa debe ser clasificada histológicamente, si esta resultara maligna y no presentara márgenes libres de malignidad, entonces una cirugía mas agresiva, como la remoción completa de la glándula, debe ser realizada. La realización de una mastectomía simple esta indicada en lesiones localizadas únicamente en esa glándula, mayores de 1 cm y que presentan algún grado de fijación a la piel o a la fascia. En ocasiones es mas fácil la realización de una mastectomía regional como la remoción conjunta de las glándulas 1 y 2, o bien de las 4 y 5. La excisión de los nódulos linfáticos sólo esta indicada si estos se encuentran afectados y no de manera profiláctica (3). La realización de mastectomías unilaterales completas o bilaterales, son recomendadas cuando el procedimiento es mas rápido que la realización de múltiples nodulectomías o mastectomías simples. La realización de la ovariohisterectomía de manera conjunta no ha demostrado tener ventajas en términos de tiempo de recurrencia, de sobrevida ni de metástasis (1,2).

Existen distintas modalidades de tratamiento en la quimioterapia, siendo quimioterapia primaria cuando es utilizada como único tratamiento; quimioterapia secundaria o adyuvante cuando es administrada posterior a un tratamiento primario, como puede ser la cirugía o radioterapia; y quimioterapia neoadyuvante cuando es administrada antes, durante y después de algún tratamiento primario (1,3). La quimioterapia no es un tratamiento comúnmente utilizado en perras con tumores mamarios, sin embargo, de manera adyuvante, debería ser considerada y empleada de con mayor frecuencia, debido a que existen reportes de casos donde se ha utilizado y se han obtenido resultados alentadores (1,7). Aunque a la fecha, no se ha demostrado algún protocolo quimioterapéutico con total eficacia para el tratamiento del cáncer mamario en el perro, la administración de protocolos quimioterapéuticos adyuvantes a la cirugía, utilizando doxorrubicina por 3 a 5 tratamientos, ha demostrado tener una buen resultado antitumoral en perras con adenocarcinomas mamarios (1,3,7), así mismo, se ha comprobado que la doxorrubicina presenta actividad antitumoral in vitro cuando es utilizada en líneas celulares mamarias tumorales caninas (3). La mayoría de los perros pueden ser tratados con doxorrubicina sin efectos secundarios serios y la aceptación de los propietarios con respecto a costos y complicaciones, es generalmente buena (1). El fin de un tratamiento adyuvante es el eliminar las posibles células malignas residuales. Otros tipos de tratamiento, ya sea primarios o adyuvantes, como la radioterapia, hormonoterapia y modificadores de la respuesta biológica, no han dado resultados convincentes en el tratamiento de neoplasias mamarias malignas en el perro (1,2,3).

 

La doxorrubicina es un fármaco que pertenece al grupo de los antibióticos antitumorales que son derivados de organismos de la especie Streptomyces. El mecanismo de acción esta dado por la formación de radicales libres que dañan directamente al ADN; por la intercalación del fármaco en el ADN actuando como desencadenante de la enzima topoisomerasa II, causando la fragmentación del ADN; y también, por el daño directo que causa a los fosfolípidos de la membrana celular (1,3). La dosis utilizada es de 30 mg/m² por vía endovenosa cada 21 días en perros de mas de 10 kg y de 1 mg/kg por vía endovenosa en perros y gatos menores de 10 kg (1,2,3). Aunque con un manejo adecuado los efectos secundarios causados por la doxorrubicina pueden ser bien controlados y tolerados por la mayoría de los pacientes, siempre se deben considerar estos efectos, con el fin de predecir y actuar correctamente en el caso de que estos se presenten. El efecto secundario de mayor importancia es su cardiotoxicidad, la cual puede ser de presentación aguda durante la administración, que generalmente se resuelve sola por lo que no se le considera de importancia clínica, y de presentación crónica por acción de los radicales libres, principalmente, que causan daño al miocardio produciendo desde arritmias hasta una  Insuficiencia cardiaca congestiva irreversible. Sin embargo esta cardiotoxicidad generalmente se presenta después de que se ha alcanzado una dosis máxima acumulativa, por lo que la dosis total acumulativa nunca debe exceder de 180 mg/m², aún así, antes de iniciar el tratamiento y antes de cada administración del fármaco, el paciente debe ser monitoreado con electrocardiogramas con el fin de detectar cambios, si estos llegaran a presentarse, el fármaco debe descontinuarse, así mismo, se debe tener mayor cuidado con el uso de la doxorrubicina en pacientes cardiópatas. Debido a que causa la degranulación de las células cebadas, se puede llegar a presentar una reacción anafiláctica inmediata o en un corto periodo después de ser administrada (prurito, urticaria, eritema, hipotensión, vómito).

 Generalmente esta reacción puede ser prevenida con la administración de difenhidramina 1 a 2 mg/kg intramuscular 30 minutos antes de la administración, así como administrar el fármaco por infusión lenta. Produce una necrosis perivascular severa si se extravasa, por lo que siempre debe ser administrada por medio de un catéter endovenoso y se deben de tomar todas las medidas posibles para asegurarse que este se encuentra dentro del vaso sanguíneo antes de administrar el fármaco. La necrosis se presenta de 7 a 15 días después de la administración, el fármaco es muy cáustico y causa daños muy severos ya que persiste en el sitio por más de 16 semanas. Se llega a presentar una mielosupresión moderada de 7 a 14 días postadministración por lo que siempre debe realizarse un hemograma antes de cada tratamiento con el fin de detectar una posible leucopenia, si así sucediera, el tratamiento debe suspenderse hasta que esta sea corregida. También pueden presentarse signos gastrointestinales como anorexia, vómito, colitis o diarrea 3 a 7 días postadministración, los cuales pueden ser corregidos y prevenidos con la administración de antiheméticos (metoclorpramida 0.2 mg/kg) y protectores de la mucosa gastrointestinal (kaolin, pectina, subsalicilato de bismuto) durante la primera semana después de cada tratamiento (1,2).

 

El pronóstico del carcinoma mamario depende del tipo de tumor, grado histológico, tamaño, grado de invasión y condición general de salud del paciente. En base a la clasificación histológica tomando en cuenta el grado de invasión (Cuadro 2), la literatura señala un tiempo de sobrevida promedio después de la mastectomía de 29 meses para carcinomas no invasivos (grado histológico 0), 11.8 meses para carcinomas invasivos locales (Grado histológico I), de alrededor de 6 meses para carcinomas invasivos con afección a nódulos linfáticos (Grado histológico II), mientras no se señala el tiempo de sobrevida para perros que ya presentan metástasis distante (grado histológico III), debido a que en este momento la cirugía generalmente ya no es tomada como una alternativa (1). Sin embargo, en un estudio se reportan dos casos clínicos de adenocarcinoma mamario y con metástasis pulmonar tratados con doxorrubicina como único agente y las perras alcanzaron una remisión parcial de 12 y 16 meses (1,7). En general los sarcomas presentan un peor pronóstico (10.5 meses de sobrevida) y el carcinoma inflamatorio es el tipo tumoral de peor pronóstico (menos de 60 días).

 El sistema de clasificación del estadío clínico de tumores mamarios en perros de la Organización Mundial de Salud, se basa en el tamaño del tumor, afección de nódulos linfáticos regionales y presencia de metástasis (Cuadro 3), siendo los de mejor pronóstico los tumores menores de 3 cm de diámetro y que no presentan afección a nódulos linfáticos regionales ni metástasis distante. Un estudio reciente demostró que los factores nutricionales juegan un papel importante en el desarrollo del cáncer mamario, siendo la obesidad un factor que incrementa el riesgo de cáncer mamario (3), por lo que dietas altas en proteína y bajas en grasa pueden prolongar el tiempo de sobrevida (1). Se ha demostrado que la administración de progestágenos inyectables utilizados para la prevención del estro en perras, incrementa la incidencia de tumores mamarios benignos (2,3).

Cuadro 2

Sistema de clasificación histológica por el grado de invasión de los tumores mamarios en el perro

Grado Histológico 0	Proliferación maligna limitada a los bordes anatómicos del sistema del conducto mamario.
Grado Histológico I	Proliferación maligna involucrando el estroma circundante, sin invasión vascular o linfática.
Grado Histológico II	Invasión vascular o linfática o metástasis a los nódulos linfáticos regionales
Grado Histológico III	Evidencia patológica de una metástasis distante.

(3)

Cuadro 3

Estadío clínico de los tumores mamarios caninos según la OMS

T: Tumor primario    T1   < 3 cm  de diámetro    T2   3-5 cm de diámetro    T3   >5 cm de diámetro

N: Estado del nódulo linfático regional    N0   Sin metástasis    N1    Con metástasis

M: Metástasis distante    M0   Sin metástasis distante detectada    M1   Con metástasis distante detectada

Estadío clínico
I	T1	N0	M0
II	T2	N0	M0
III	T3	N0	M0
IV	Cualquier T	N1	M0
V	Cualquier T	Cualquier N	M1

(3)

OBJETIVO   

Presentar a la quimioterapia adyuvante como una alternativa en el tratamiento del cáncer mamario en perros.

CASOS CLÍNICOS. 

Caso 1.

Perra hembra de raza Alaskan Malamute de 11 años de edad de nombre “Zorba” de 32 kg, ovariohisterectomizada a los 4 años de edad. Se presentó con una masa de 5 cm de diámetro en la 4^a glándula mamaria izquierda, la 5^a glándula presentaba otra masa de aproximadamente 1 cm de diámetro, el ganglio inguinal izquierdo se encontró aumentado de tamaño con respecto al derecho. Se realizó una mastectomía regional de la 4^a y 5^a glándulas izquierdas y se retiró el ganglio linfático afectado, además se tomaron placas radiográficas torácicas y abdominales pero no se evidenció la presencia de metástasis. La masa mayor se remitió para un estudio histopatológico y el resultado obtenido fue un adenocarcinoma ductal. Diez días después se inició un tratamiento con doxorrubicina en una dosis de 30 mg/m² cada 21 días por cinco tratamientos. Hasta el momento ha presentado una remisión completa de 19 meses.

Caso 2.

Perra hembra raza Cocker Spaniel de 6 años de edad de nombre “Deba”, de 10 kg. Se presentó con una masa de 3 cm en la  5^a glándula mamaria izquierda, los ganglios linfáticos no se apreciaban aumentados. Las radiografías torácicas y abdominales no evidenciaron la presencia de metástasis. Le fue realizada una mastectomía regional de la 4^a y 5^a glándulas izquierdas y fue ovariohisterectomizada. El reporte del patólogo fue un carcinosarcoma (tumor mixto maligno). Nueve días después fue iniciado un tratamiento con doxorrubicina en una dosis de 30 mg/m² cada 21 días por cinco tratamientos. Hasta el momento ha presentado una remisión completa de 13 meses.

Caso 3.

Perra hembra raza Cobrador Dorado de 5 años de edad de nombre “Borusia” de 28 kg. Se presentó con una masa de 2 cm en la 2^a glándula mamaria derecha, los ganglios linfáticos no se apreciaban aumentados. Las radiografías torácicas no evidenciaron la presencia de metástasis. Le fue realizada una ovariohisterectomía y una mastectomía simple de la 2² glándula derecha, el tumor se encontró adherido a la fascia muscular adyacente. El reporte del patólogo fue un adenocarcinoma acinar y reporta que se encuentran células malignas en bordes. Doce días después fue iniciado un tratamiento con doxorrubicina en una dosis de 30 mg/m² cada 21 días por cinco tratamientos. Hasta el momento ha presentado una remisión completa de 15 meses.

Caso 4.

Perra hembra raza Samoyedo de 11 años de edad de nombre “Candy” de 26 kg, ovariohisterectomizada a los 4 años de edad. Se presentó con una masa de 3 cm en la 4^a glándula mamaria derecha los ganglios linfáticos no se apreciaban aumentados. Le fue realizada una mastectomía regional de la 4^a y 5^a glándulas derechas. El reporte del patólogo fue un carcinoma ductal. No fue administrado ningún tratamiento adyacente. Tres meses después, el tumor reincidió en el sitio de cicatrización con un tamaño de 7 cm de diámetro y el ganglio inguinal derecho se encontró aumentado de tamaño. Se tomaron placas radiográficas torácicas y abdominales pero no se evidenció una metástasis distante, fue realizada otra cirugía en el sitio, extirpando la masa, el tejido afectado y el ganglio inguinal derecho. Una semana mas tarde fue iniciado un tratamiento con doxorrubicina en una dosis de 30 mg/m² cada 21 días por cinco tratamientos. Hasta el momento ha presentado una remisión completa de 14 meses.

Caso 5.

Perra hembra raza Cocker Spaniel de 14 años de edad de nombre “Negrita” de 11 kg. Se presentó con una masa de 2.5 cm de diámetro en la1^a glándula mamaria izquierda los ganglios linfáticos no se apreciaban aumentados. Las radiografías torácicas no evidenciaron la presencia de metástasis. Le fue realizada una mastectomía simple de la 1^a glándula izquierda. El reporte del patólogo fue un adenocarcinoma ductal con células malignas en bordes del tejido. Doce días después fue iniciado un tratamiento con doxorrubicina en una dosis de 30 mg/m² cada 21 días por cinco tratamientos. Hasta el momento ha presentado una remisión completa de 13 meses.          

DISCUSIÓN

  El caso 1 es un tumor mayor de 5 cm, la literatura señala que los tumores mayores de este diámetro presentan un periodo de sobrevida de 10 meses, pero al existir afección ganglionar, el 80% de los tumores reinciden en un lapso menor de 6 meses (1,3). El caso 2 es un tumor de 3 cm, el 70% de los tumores de 3 a 5 cm reinciden a los 12 meses, sin embargo los sarcomas generalmente presentan un peor pronóstico de vida, siendo este de 9 a 12 meses (1,3). El caso 3 es un tumor menor de 3 cm pero con invasión local y se encontraron células malignas en bordes, sólo el 30% de los tumores menores de 3 cm reinciden a los 12 meses, pero cuando presentan invasión local el promedio de vida es de 11.8 meses (1,3). En el caso 4 había afección ganglionar además de que ya había reincidido, 80% de los tumores malignos con afección ganglionar reinciden en un lapso menor de 6 meses, siendo peor el pronóstico una vez que han reincidido en el sitio (1,3). El caso 5, es un tumor menor de 3 cm, sólo el 30% de los tumores menores de este tamaño reinciden a los 12 meses (1,3), pero al encontrarse células malignas en bordes, se justificó el tratamiento. La bibliografía cita que los efectos secundarios que llegan a presentarse con el uso de la doxorrubicina son cardiotoxicidad, vómito, diarrea, colitis, anorexia, prurito, alopecia y mielosupresión (1,2,3), ninguno de los casos reportados presentó efectos secundarios apreciables, excepto el caso 4 que presentó pérdida de apetito en los días 3 y 4 después de cada tratamiento, la cual fue controlada con metoclorpramida 0.2 mg/kg cada 8 horas.

                                                                                                   

RESULTADOS HASTA LA FECHA DE LOS CASOS CLÍNICOS

 

CONCLUSIÓN

  Existe un gran número de clasificaciones histológicas con el fin de determinar un pronóstico en el cáncer mamario canino, pero ninguna ha sido universalmente aceptada, además, basándose en un solo sistema de clasificación, es imposible ser específico en la predicción del tiempo de sobrevida. Por lo que cada clínico en conjunto con su patólogo, debe de trabajar en base a uno o varios sistemas de clasificación tomando en cuenta el tamaño, grado de invasión y estado de salud general del paciente, para así poder establecer un pronóstico mas certero. Estudios adicionales y pruebas clínicas deben ser realizadas en el futuro para establecer las ventajas y desventajas en la utilización de protocolos quimioterapéuticos adyuvantes, así como para el establecimiento de protocolos quimioterapéuticos óptimos. El uso de quimioterapia adyuvante con doxorrubicina después de cirugía ha dado resultados favorables y por su relativa facilidad de manejo, relativo bajo costo y efectos secundarios tolerables, es una buena opción de tratamiento. Aunque no existe hasta el momento ningún sistema de clasificación que determine un pronóstico tomando en cuenta la administración de algún protocolo quimioterapéutico adyuvante después de la mastectomía, los resultados obtenidos en este y otros reportes son alentadores, por lo que el realizar este tipo de tratamientos podría dar en un futuro pronósticos mas favorables en el tiempo de sobrevida de los pacientes con cáncer mamario canino.

BIBLIOGRAFÍA CITADA

1.        Wallace B. Morrison. Canine and Feline mammary Tumors. En: Cancer in Dogs and Cats, Wallace B. Morrison (Ed). Williams and Wilkins, Baltimore USA, 1998,  pp.591-598.

2.        Richard W. Nelson, C. Guillermo Couto, Disorders of the Mamary Gland. En: Small Animal Internal Medicine R.W. Nelson, C.G. Couto (Ed). Mosby, 2a Edición, St. Louis, USA, 1998, pp.876-878.

3.        Stephen J. Withrow, E. Gregory MacEwen. Tumors of the Mammary Gland. En: Small Animal Clinical Oncology, S.J. Withrow, E.G. MacEwen (Ed). W. B. Saunders Company, 2a Edición, Philadelphia, USA, 1996, pp.356-365.

4.        Brody RS, Goldschmidt MH, Roszel JR. Canine mammary gland neoplasms. J. Am Anim Hosp Assoc 1983;19: 61-90.

5.        MacEwen EG, Patnaik AK, Harvey HJ. Estrogen receptors in canine mammary tumors. Cancer Research 1982;42: 2255-2259.

6.        Sartin EA, Barnes S, Kwapien RP. Estrogen and Progesterone receptor status of mammary carcinomas and correlation with clinical outcome. Am J Vet Res, 1992;53:2196-2200.

7.      Hahn KA, Richardson RC, Knapp DW. Canine malignant mammary neoplasia: Biologic behaviordiagnosis and tratment alternatives. J Am Anim Hosp Assoc 1992;28:251-256.