NUEVAS TERAPIAS EN EL MANEJO DE ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA CRONICA (EIIC)

MVZ ESP. JAVIER ROJO LOPEZ *

Las enfermedades gastrointestinales son muy comunes en la clínica de perros y gatos, siendo las de curso agudo las que más encontramos, sin embargo recientemente se esta incrementando el diagnóstico de padecimientos crónicos, los cuales también tienen un efecto importante en la salud de nuestros pacientes.
La enfermedad intestinal inflamatoria crónica es uno de estos desordenes crónicos que encontramos en perros y gatos, éste término se refiere a un grupo de desordenes caracterizados por persistencia o recurrencia de signos clínicos de enfermedad gastrointestinal, de causa indeterminada, asociadas con evidencias histológicas de inflamación en la mucosa del intestino delgado y grueso. Estás enfermedades son clasificadas de acuerdo al tipo de células inflamatorias predominantes presentes y al área del intestino afectado, de tal forma que se puede encontrar enteritis linfocitica plasmatica,enteritis eosinofilica, enterocolitis linfocitica plasmacitica, etc.
También se han reportado algunas formas de EIIC que afecta exclusivamente a ciertas razas de perros por ejemplo: colitis histiocitica ulcerativa de Boxer.
Enteropatia inmunoproliferativa del Basenji, Sindrome diarreico del Lundehunds.

El conocimiento de esta enfermedad se ha incrementado en los últimos 10 años, evidencias clínicas sugieren que esta es la causa más común del vómito y diarrea crónica en perros y gatos.

En general podemos mencionar que la EIIC, afecta a perros y gatos en edad media a adultos de cualquier sexo y raza, aunque como mencionamos anteriormente algunas formas de EIIC afecta exclusivamente a ciertas razas.

CAUSAS:
La causa de EIIC actualmente es desconocida, aunque se especula que alteraciones en la barrera mucosal intestinal (aumento de la permeabilidad), alteraciones en la función del sistema inmune de la mucosa intestinal y la microflora endógena, estan fuertemente relacionadas a la presencia de éste padecimiento. Cabe mencionar que en algunos pacientes la respuesta clínica adietas hipoalergénicas sugieren que factores de la dieta pueden influenciar la patogenesis.
Alteraciones en la barrera mucosal intestinal: La inflamación causada por una lesión primaria en la mucosa intestinal, ocasiona un aumento en la permeabilidad intestinal, dando como resultado un aumento en la exposición de Ag al sistema inmune mucosal con el potencial de una respuesta de hipersensibilidad más amplia y perpetuación de la enfermedad inflamatoria.
Entre otras causas de alteraciones en la permeabilidad intestinal podemos mencionar; defectos genéticos, lesiones bioquímicas, isquemia y reperfución repetida por estrés.
Alteraciones en la función del sistema inmune mucosal: La disfunción del sistema inmune mucosal ocasiona inflamación intestinal debido a que hay alteración en genes que regulan moléculas activas como citocininas derivadas de célula T, particularmente la subpoblación CD4+. Estos linfocitas T producen interleucinas que tienen efectos proinflamatorios y antinflamatorios, la alteración en la función de estos linfocitos produce una reducción en la función supresora lo cual lleva a una respuesta inmune sobreactiva a los Ag entéricos, produciendo inflamación de la mucosa, aumento de la permeabilidad mucosal y subsecuente aumento en la exposición de Ag a las células inmuno competentes de la mucosa.
MICROFLORA ENDOGENA: Algunos autores han reportado que la presencia de flora endógena es un factor importante en el desarrollo de enfermedad intestinal inflamatoria crónica.
Esta hipotesís ha sido sustentada en asuntos recientes donde ratones creados en un medio ambiente libre de gérmenes no desarrollan inflamación intestinal crónica, se cree que se pierde la tolerancia hacia esta flora bacteriana lo cual hace que aumente la severidad y duración de la inflamación intestinal.
Finalmente los Ag de la dieta se han implicado en la patogenesis de EIIC, debido a que terapia dietaria puede tener beneficios clínicos en algunos pacientes con EIIC.
FISIOPATOLOGIA: La fisiopatología de EIIC es compleja y no esta completamente conocida. No se sabe con certeza si esta condición es causada por una respuesta inflamatoria hacia agentes extraños o se debe a una respuesta inmunológica anormal a los Ag intraluminales (alimenticios o bacterianos).
El aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal parece tener un papel central en la EIIC. La ruptura en la barrera mucosal permite la entrada de Ag, los cuales tienen contacto con las defensas inmunológicas de la mucosa causando un proceso inflamatorio autoperpetuante. En este proceso hay una liberación de potentes mediadores inflamatorios (Prostaglandinas leucotinas, factor activador de plaquetas, interlucinas metabolitos de 02 reactivas, sustancia P, proteasas y varios peptidos gastrointestinales). Cabe mencionar que estudios recientes revelaron que citocininas inflamatorias tales como FNT (Factor de necrosis tumoral alfa), Interleucina 1 (IL-1) e interlucina 6 (IL-6) estan importantemente involucrados en las anormalidades inmunológicas asociadas a esta enfermedad, ya que estudios en humanos con este padecimiento se han encontrado en concentraciones elevadas. Estas citocininas pueden ocasionar una respuesta inmune local y sistématica, la cual puede ser responsable del daño a largo plazo en el intestino.
Alternativamente se menciona que pueden ocurrir fallas en la inmunoregulación (disminución de la función de los linfocitos T supresores) permitiendo que los Ag intraluminales normales induzcan una respuesta inmune exagerada que no es reprimida y controlada por los mecanismos supresores normales.
PERFIL DEL PACIENTE CON EIIC.
Los signos clínicos de los pacientes con EIIC varian de acuerdo con la severidad y localización de la infiltración celular. Los pacientes que esta afectados de la mucosa de intestino delgado y gastrica generalmente presentan vómito crónico (sobretodo en gatos), pérdida de peso y diarrea, mientras que los que sufren de EIIC que afecta el intestino grueso pueden presentar tenesmos crónico, defecación frecuente, hematoquezia y moco en heces.
Generalmente los signos son crónicos y progresivos y pueden ser ciclicos, en raras ocasiones pueden agudizarse conforme a la enfermedad progresa los episodios de agudización pueden ser mas frecuentes y mas duraderos.
DIAGNOSTICO.
El diagnostico definitivo de EIIC generalmente es por exclusión lo cual requiere dejar fuera a otras enfermedades que produzcan inflamación intestinal. Algunas enfermedades sistemáticas, parasitismo crónico, sensibilidad a la dieta, (intolerancia o alergia alimenticia), enfermedades infecciosas y linfosarcoma alimenticio son los diagnósticos diferenciales mas importantes para EIIC.
Es esencial hacer una correlación con los signos clínicos y la evidencia histológica de inflamación crónica en la mucosa de intestino delgado o grueso, y que como mencionamos anteriormente otras causas de inflamación mucosal crónica pueden ser eliminadas con pruebas diagnosticas apropiadas.
Algunos puntos importantes en el diagnostico son:
Historia y examen físico: Los perros y gatos con EIIC son presentados con historia de vómito y diarrea crónica, pérdida de peso, anorexia o alguna combinación de estos signos.
El examen fisico generalmente es normal, excepto en casos severos hay pérdida de peso y engrosamiento palpable de hasas intestinales o aumento de tamaño de ganglios linfáticos mesentéricos. Ocasionalmente hay dolor a la palapación rectal.
Hallazgos de laboratorio: Generalmente son variables e inespecíficos, pero se deben realizar para descartar otros problemas.
Radiografía de abdomen: Contribuye poco al diagnóstico, pero se realiza para descartar otros desordenes abdominales.
Endoscopia: Los hallazgos son variables, la apariencia puede ser normal a pesar de severas anormalidades histiológicas. En otros casos se observa la mucosa hiperémica parches pálidos compatibles con infiltración severa.
Hallazgos histológicos: Lo más caraterístico es la acumulación de una población variada de células inflamatorias en la lámina propia de la mucosa intestinal, generalmente linfocitos, células plasmáticas y en menor número neutrofilos y eosinofílos. También se pueden encontrar: aplanamiento y fusión de vellosidades, atrofia de vellosidades, fibrosis, dilatación de criptas. Es importante mencionar que estas alteraciones no son especificas de EIIC por lo que la integración del diagnóstico depende de los hallazgos clínicos y
patológicos.
TRATAMIENTO.
Debido a que en la presunta patogénesis de EIIC se involucra la hipersensibilidad a los Ag intraluminares (alimenticios o microbianos),la terapia es dirigida a remover cualquier fuente antigénica, seguida por la supresión de la respuesta inflamatoria mediada por células en el tracto gastrointestinal. De esta forma tenemos dos puntos en el manejo de estos pacientes: terapia dietaria  y terapia farmacológica.

Terapia dietaria:
Trae beneficios en varias enteropatias crónicas caninas y felinas. En general se recomienda que la fuente de proteinas sea única y a la que no haya estado expuestos antes los pacientes. Una innovación reciente incluye la utilización de dietas con proteinas hidrolizada y manipulación en el radio de ácidos grasos n-3:n-6. Las dietas con proteinas hidrolizada generalmente basadas en pollo o proteina de soya se han desarrollado y comercializado para perros y traen beneficios cuando la patogenesis de EIIC incluye reacciones a los componentes de la dieta. Se considera que son hipoalergénicas por que sus proteinas son de bajo peso molecular, sin embargo se requiere mas estudios para confirmar estos beneficios.
La manipulación en el radio de los ácidos grasos n3:n-6 ha demostrado ser benefica en humanos con EIIC, estas dietas se han utilizado recientemente en perros con enfermedades gastrointestinales, sin embargo hay poca información objetiva de su eficacia. Los argumentos a favor sugieren que dietas ricas en ácido graso n-3 (aceite de pescado), disminuya la concentración de ácidos grasos n-6 proinflamatorios (ácido araquidónico). Los efectos antiinflamatorios del aceite de pescado además de inhibir Leucotrina B4 (potente proinflamatorio) incluye disminución en la síntesis de Interleucina-1 (IL-1) y factor activado de plaqueta (FAP) y captador de radicales libre de oxígeno.
Las dietas ricas en fibra son recomendadas para disminuir los signos de inflamación del IG (diarrea, tenesmo, etc). La fibra en la dieta puede aumentar la consistencia fecal, atrapar potenciales irritantes colónicos, mejorar la motilidad colónica y aumentar la producción de ácidos grasos de cadena corta (ejem. butirato), los cuales tienen una influencia positiva en la estructura y función del IG. Se recomienda la utilización de fibra moderadamente fermentable.
Los probióticos y prebióticos tienen el potencial de modificar la microfora intestinal, causando beneficios a los pacientes con enteropatias. Los probióticos son organismos vivos que tienen efectos antigónicos directos en las bacterias patógenas (competición, además modulan la respuesta inmune mucosal ya sea por estimulación innatal (actividad fagocítica) o respuesta inmune específica (secreción de Ig A). Los lactobacillos son comunmente usados como probióticos. Los prebiaticos son sustratos selectivos que causan alteración en la microfora luminal, los mas utilizados son carbohidratos no digeribles como: lactulosa y inulina y fructo-oligosacaridos.
Los probióticos y prebióticos pueden reducir la inflamación intestinal en modelos de ratones con EIIC. Preparaciones de probióticos y dietas que contienen prebióticos ya son comercializadas para utilizarse en perros.

Terapia farmacológica
La mayoría de los pacientes con EIIC moderada a severa requiere de terapia farmacológica en combinación con manejo dietario.

Corticosteroides.
Estas drogas siguen siendo la base fundamental en el tratamiento de los pacientes con EIIC, a pesar de faltar estudios controlados que documenten su beneficio. Su utilización se basa en sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.
Sus efectos antiinflamatorios se dan por el aumento de nivel de lipocortina (inhibidor de fosfolipasa A2), lo cual reduce la síntesis de mediadores inflamatorios (Leucotrinas, tromboxanos y prostaglandinas). También inhiben la síntesis de citocininas (interferon-gamma, IL-1, IL-2, IL-3, FNT, bradicininas e histaminal).
La prednisona o prednisolona son los agentes de primera elección para la terapia de inducción en algunos perros con EIIC y en la mayoría de los gatos. Se recomienda una dosis de 1-2 mg/kg/día, durante 2-4 semanas (dependiendo de la severidad de los signos) para la terapia de inducción, posteriormente se disminuye la dósis cuando el paciente se estabiliza y se puede administrar c/3er día.
Recientemente se cuenta con preparaciones de glucocorticoídes caraterizados por alta actividad antiinflamatoria tópica y baja actividad sistématica esto se debe a su alta afinidad a receptores esteroides y rápida conversión hepática a metabolitos con baja o nula actividad esteroidal. Estos medicamentos se administran rectalmente (pivalato tixcortal, dipropionato de beclometasona) u oralmente (Budesodine RHINOCORT Astra.) Especificamente este medicamento es igual de efectivo que la prednisolona, pero con menos efectos secundarios, en humanos algunos estudios han comprobado que es mas eficaz que mesalamine. Aunque en perros y gatos no hay estudios reportando su uso, evidencias anecdóticas sugieren que budesodine puede ser de valor en algunos perros con colitis linfocitica-plasmacítica.
Metronidazol
Este medicamento posee varios efectos que benefician al paciente con EIIC: acción antíprotozoario, inhibe la inmunidad celular, actua contra bacterias anaerobias, altera la quimiotaxis de neutrófilas. La dósis recomendada para perros y gatos es de 10-20 mg/kg c/8-12 hrs. Puede combinarse con esteroides y sulfasalazina para reducir efectos secundarios de estas drogas.
Sulfasalazina:
Es la droga de elección para el tratamiento a largo plazo de EIIC que afecta el colon en perros y gatos. Esta formada por mesalamine (antes llamado ácido 5-aminosalícilato) unido por un anillo azo a la sulfapiridina. El anillo se rompe en colon por acción bacteriana la sulfapiridina es excretada y la mesalamina actua en colon reduciendo la inflamación por su acción antiprostaglandínica, antileucotrínica inhibidor de radicales libres de oxígeno. La dósis recomendada es de 20-50 mg/kg c/8hrs mínimo 4 semanas antes de modificar la dósis. Se debe tener precaución en gatos por su sensibilidada a los salícilatos.
Nuevas preparaciones de 5-aminosalísilato (5-ASA)
Recientemente se han utilizado preparaciones orales y tópicas de 5-ASA que no contengan sulfapiridina y así disminuir los efectos secundarios. Hay dos medicamentos de uso potencial en perrros olsalazina y mesalamine. Olsalazina (DIPENTUM) consta de dos moléculas de mesalamina unidas por un anillo azo. En cuanto a mesalamina     (ASACOL,PENTASA) hay tabletas con capa entérica que se disuelve hasta la porción terminal del ilión. No hay reportes concretos de la utilización en perros y gatos sin embargo hay datos anecdoticos de su eficacia. La dósis de ambas drogas es de 10-20 mg/kg TID. Otro medicamente que se esta utilizando en humanos con EIIC (colitis ulcerativa) es Balsalazide (COLAZAL) los reportes sugieren que es efectivo y seguro.
Azathioprima (IMURAN)
Es una potente droga citotóxica que en alguna ocasiones se utiliza en pacientes con severa o refractaria EIIC. La Azathioprima es un metabolito análogo de las purinas, que es metabolizado en hígado a 6-mexcaptopurina, la cual inhibe la proliferación celular y reduce la citotoxicidad de células asesinas naturales. La dósis recomendada es de 2mg/kg c/24 hrs en perros y 0.3mg/kg c/48 hrs en gatos. Los efectos beneficos se presentan después de 3-5 semanas.
Metotrexate (LEDERTREXATE)
Es un antimetabolito que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, inhibidiendo de esta forma la síntesis de ADN por medio del bloque en la síntesis de purina. Recientemente se ha visto que los linfocitos son los órganos blanco. En humanos con Enf. De crohn’s tiene efectos promisorios cuando no responden a la azathioprima.
Actualmente no hay estudios clínicos de su utilización en perros con EIIC.
Ciclosporina (SANDIMMUN)
Es una potente droga inmunosupresora, utilizada para evitar rechazo de trasplante de organos en humanos sin embargo se ha utilizado en pacientes con EIIC con resultados promisorios. Afecta la función de los linfocitos T por una variedad de mecanismos incluyendo la inhibición de la liberación de IL-2 de los linfocitos T ayudadores por lo tanto reduce su función, disminuye la liberación de interferon (gamma). Se puede dar en conjunto con esteroides provocando sinergismo. Aunque es cara ha sido utilizado para tratar otras enfermedades inmunomediadas en perros y gatos y puede ser considerad en casos severos de EIIC.
Zileuton (ZYFLO)
Es un inhibidor especifico de la enzima 5-lipoxygenasa por lo tanto inhibe la formación de leucotrinas. Este medicamento ha sido aprobado para la prevención y tratamiento crónico de asma en humanos.
Zafirlukast (ACCOLATE) y Montelukast (SINGULAIR)
Son antagonistas de los receptores de los leucotrinos, bloqueando los efectos pro-inflamatorios de estos. El Zafirlukast se une de manera competitiva a los receptores Cys L+1 inhibiendo los efectos de los leucotrinos liberados.

Infliximab (REMICADE)
Es un Ac monoclonal dirigido contra FNT-alfa (TNFALFA) que se esta utilizando recientemente en humanos con EIIC, con buenos resultados. Estudios controlados con placebo y doble ciego han demostrado beneficios clínicos pero examenes endoscópicos sugieren resolución de la infiltración de células inflamatorias, sin mejoramiento de las anormalidades arquitectónicas en pacientes con Enf. de Crohn’s. La utilización de este medicamento puede ser adecuado para perros con EIIC, una vez que Ac monoclonales específicos de especíe sean disponibles.
Pentoxifilina:
Es un inhibidor de la fosfodiesterasa que genera una alta concentración intracelular de AMP ciclíco, lo cual después inhibe la expresión de FNT alfa... Este fármaco derivado de la methilxantina también tiene otros efectos antiinflamatorios como: disminución de la adhesión de leucocitos al endotelio, disminuye la degranulación de neutrofilos y liberación de superoxidos, inhibe la activación de linfocitos T y B.
Mofetil micofenolato (CELLLCEPT)
Esta droga inmunosupresora se esta utilizando recientemente en humanos con EIIC, produce una inhibición no competitiva en la síntesis de guanina requerida para la síntesis de ADN y ARN durante la proliferación de linfocitos T y B.
Thalidomida
Es una droga que inhibe la expresión de FNTalfa (TNFalfa) además reduce la expresión de IL-2, disminuye la migración de leucocitos e impide la angiogénesis. Trabajos recientes han demostrado su eficacia en humanos con EIIC. Puede ser un fármaco recomendable para perros con EIIC, debido a la importancia de las citocininas tales como IL-2 y FNTalfa en la patogénesis de la enfermedad.

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